Un soir alors que Sam est encore un bébé et que Mary est allé le coucher, un évènement atroce se produit. Mary se réveille en pleine nuit et cherche son mari. Elle voit un homme (qu'elle prend pour John) debout devant le berceau qui lui fait signe de ne pas s'inquiéter... Peu de temps après, elle retrouve John endormi devant la télé au salon. Elle comprend que ce n'est pas son mari en haut... Elle se rue dans la chambre de Sam et là un hurlement se fait entendre... John se réveille, accourt et retrouve sa femme plaqué au plafond de la chambre qui se met à brûler...
Dean a à peine le temps de prendre Sam dans ses bras que la maison s'enflamme complètement. Rescapés, ils retrouvent leur père dehors et pleurent leur mère...
22 ans plus tard, Sam (Jared Padalecki)a quitté la ville et sa famille pour suivre des études à la Fac avec sa petite amie Jessica. Dean (Jensen Ackles) qui a fait chemin séparé est resté avec son père pour chasser les démons et essayer de comprendre ce qui a pu se passer avec sa mère 22 ans auparavant... Mais un jour Dean vient rechercher son frère au campus pour l'avertir d'une mauvaise nouvelle : leur père a disparu. Sam et Dean repartent donc ensemble pour retrouver leur père et chasser les démons et autres formes de fantômes qui sèment la terreur dans tout le pays.
A noter que chaque démon et affaire sur laquelle travaillent les deux frères a été expliqué par le père dans un grand cahier au préalable... Une sorte d'indices laissés pour le retrouver.
L'occasion pour les deux frères de se retrouver, de rire, de pleurer et surtout de frémir face aux enquêtes laissées par leur père mais aussi par un nouveau drame qui va secouer Sam... L'heure du voyage au bout de l'enfer ne fait que commencer...
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